Таблетки светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской. 1 таб. варфарин натрия 2.5 мг Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон 30, магния стеарат. Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт непрямого действия.
Фармакологическое воздействие
Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения лекарства с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения.
После прекращения приема лекарства восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
Всасывание и распределение Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина считается фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4.
Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), но T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C92 и CYP2C93, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и увеличенный риск развития кровотечений.
Выведение
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера от 21 до 43 ч.
Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Перед началом терапии определяют
Международное Нормализованное Отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение возможно отменять сразу. Начальная дозировка для пациентов, которые раньше не применяли Варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая дозировка лекарства. Зачастую поддерживающая дозировка лекарства составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.). Для пациентов, которые раньше применяли Варфарин, рекомендуемая стартовая дозировка составляет двойную дозу известной поддерживающей дозировки лекарства и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозировки.
На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозировки в соответствии с этим показателем. Предлогается поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае предупреждения и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Данные о использовании варфарина у детей ограничены. Начальная дозировка зачастую составляет 0.2 мг/кг/сут при правильной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая дозировка подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист.
Лечение надлежит проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пациентов приклонного возраста. Но пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин.
У этой группы пациентов нужно тщательное мониторирование показателей MHO. Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозировки варфарина.
Пациенты, находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозировки варфарина. Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже. Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции.
В случае высокого риска тромбоза пациенту для предупреждения п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают: - за 5 дней до операции при MHO > 4.0; - за 3 дня до операции при MHO от 3.0 до 4.0; - за 2 дня до операции при MHO от 2.0 до 3.0. Надлежит определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1.0 мг витамина К1 перорально или в/в, при МНО> 1.8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Надлежит продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозировки в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда больной начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Побочное воздействие
Очень часто (>1/10) - кровоточивость. Часто (>1/100, <1/10) - повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.
Нечасто (>1/1000, <1/100) - анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея. Редко (>1/10 000, <1/1000) - эозинофилия, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз. В течение года кровотечения наблюдаются где-то в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин.
Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для появления внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO существенно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9. Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.
Дерматологические реакции: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз зачастую начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения лекарства и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами лекарства.
Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Ладонно-подошвенный синдром - очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Противопоказано применение лекарства в I триместре беременности (применение варфарина не предлогается в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости) и в течение последних 4 недель. Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное воздействие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия) на 6-12 неделе беременности.
Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Варфарин выделяется с грудным молоком в незначительном количестве и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца. Следовательно, препарат возможно использовать в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано назначение при тяжелых заболеваниях печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано назначение при тяжелых заболеваниях почек.
Обязательным условием терапии варфарином считается строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозировки лекарства. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать воздействие варфарина. При гипотиреозе результат варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности результат варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях надлежит проводить тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в роли обезболивающих препаратов предлогается назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозировки лекарства, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не надлежит принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы. В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, предлогается начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней надлежит проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.
Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная дозировка нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5 - 7 дней. В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта нужно от 5 до 20 ударных доз варфарина.
Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, надлежит установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с иными лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки. Лечение пациентов приклонного возраста надлежит проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный результат от действия варфарина.
Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).
Лечение: в легких случаях достаточно понизить дозу лекарства или прекратить лечение на короткий срок. При небольших кровотечениях достаточно прекратить прием лекарства до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения предлогается в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, нужно избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель. Схемы лечения при передозировке лекарства.
Не предлогается начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозировки принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении нужно также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина иными лекарственными средствами. Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарствами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также надлежит избегать сочетанного применения варфарина с лекарствами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (в т.ч. циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин возможно заменить, в частности, ранитидином или фамотидином. Результат варфарина может усиливаться при одновременном использовании со следующими лекарственными лекарствами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол. Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать результат варфарина: в частности, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: в частности: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Запрещено одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом надлежит учитывать, что результат индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если больной принимает препараты зверобоя, надлежит измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя.
После этого возможно назначать варфарин. Также усиливать воздействие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках. Варфарин может усиливать воздействие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины. Результат варфарина может ослабляться при одновременном использовании с азатиоприном, аминоглутетимидом барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.
Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что понижает воздействие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения варфарина с иными лекарствами, указанными в приведенном ниже списке, нужно проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.
Пища, богатая витамином К, ослабляет воздействие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует воздействие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, надлежит с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 5 лет.