Капли глазные в виде прозрачного, бесцветного раствора. 1 мл латанопрост 50 мкг тимолола малеат 6.83 мг, что соответствует содержанию тимолола 5 мг. Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид (в виде 50% раствора), натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия хлорид, вода д/и (при необходимости (для обеспечения pH) добавляют раствор хлористоводородной кислоты 10% или раствор натрия гидроксида 10% - q.s.).
Клинико-фармакологическая группа: Противоглаукомный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоглаукомный комбинированный препарат. Механизм снижения повышенного внутриглазного давления (ВГД) у латанопроста и тимолола различен, что обеспечивает дополнительное снижение ВГД по сравнению с эффектом применения каждого из этих компонентов в роли монотерапии.
Латанопрост - аналог простагландина F2a - считается селективным агонистом рецепторов простаноида FP и уменьшает ВГД внутриглазное давление за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и не влияет на гемато-офтальмический барьер. В течение кратковременного лечения латанопрост не вызывает просачивания флюоресцина в задний сегмент глаза при псевдофакии. При использовании в терапевтических дозах не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.
Тимолол - неселективный бета1- и бета2-адреноблокатор. Не обладает значимой внутренней симпатомиметической активностью, не оказывает прямого депрессивного действия на миокард, не обладает мембраностабилизирующей и местноанестезирующей активностью. Блокада β-адренорецепторов вызывает снижение сердечного выброса у здоровых людей и пациентов с заболеваниями сердца.
У пациентов с тяжелым нарушением функции миокарда бета-адреноблокаторы могут ингибировать стимулирующее воздействие симпатической нервной системы, необходимое для адекватной работы сердца. Блокада β-адренорецепторов в бронхах и бронхиолах приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей под воздействием парасимпатической нервной системы. Подобный результат может оказаться опасным для пациентов с бронхиальной астмой и иными бронхоспастическими заболеваниями.
Применение тимолола малеата в виде глазных капель вызывает снижение повышенного и нормального ВГД независимо от наличия или отсутствия глаукомы. Повышенное ВГД считается основным фактором риска глаукоматозного выпадения полей зрения. Чем выше ВГД, тем выше вероятность глаукоматозного выпадения полей зрения и повреждения зрительного нерва. Точный механизм снижения ВГД под влиянием тимолола малеата не установлен. Результаты тонографии и флюорометрии свидетельствуют о том, что основной механизм действия может быть связан с уменьшением образования водянистой влаги. Но, в некоторых исследованиях отмечено также и небольшое увеличение оттока водянистой влаги. Воздействие лекарства Ксалаком наступает в течение первого часа после применения, максимальный результат отмечается в течение 6-8 ч.
При многократном использовании адекватное снижение ВГД сохраняется в течение 24 ч после введения.
Не установлено фармакокинетическеого взаимодействия между латанопростом и тимолола малеатом, хотя через 1-4 ч после применения Ксалакома концентрация кислоты латанопроста в водянистой влаге была где-то в 2 раза выше, чем при монотерапии.
Латанопрост
Всасывание
Латанопрост, являясь пролекарственной формой, нормально проникает через роговицу, при этом гидролизуется до биологически активной формы (кислоты). Cmax в водянистой влаге достигается через 2 ч после местного применения. Распределение Vd составляет 0.16±0.02 л/кг. Кислота латанопроста определяется в водянистой влаге в течение первых 4 ч, а в плазме крови - только в течение первого часа после местного применения.
Метаболизм
Латанопрост подвергается гидролизу в роговице глаза под воздействием эстераз с образованием биологически активной кислоты. Кислота латанопроста, поступающая в системный кровоток, метаболизируется, как правило, в печени путем бета-окисления жирных кислот с образованием 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-метаболитов.
Выведение
Кислота латанопроста быстро выводится из плазмы крови T1/2 составляет 17 мин. Системный клиренс составляет приблизительно 7 мл/мин/кг.
Метаболиты выводятся, как правило, почками: после местного применения с мочой выводится около 88% дозировки. Тимолола малеат Cmax тимолола малеата в водянистой влаге достигается через 1 ч. Часть дозировки подвергается системному всасыванию и через 10-20 мин после местного применения лекарства по 1 кап. в каждый глаз 1 раз/сут (300 мкг/сут) в плазме крови достигается Cmax , составляющая 1 нг/мл. T1/2 тимолола малеата из плазмы составляет около 6 ч. Тимолола малеат активно метаболизируется в печени. Метаболиты, а также некоторое количество неизмененного тимолола малеата, выводятся почками.
Взрослым (включая пациентов приклонного возраста) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут.
Побочное воздействие
При использовании лекарства Ксалаком наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой ≥1%.
Дерматологические реакции: гипертрихоз, сыпь, раздражения кожи, дерматохалазион.
Прочие: инфекции. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии латанопростом
Прочие: неспецифические боли в груди. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии тимолола малеатом (в форме глазных капель).
Аллергические реакции: системные аллергические реакции (в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локализованная и генерализованная сыпь). Нарушения метаболизма и питания: анорексия, скрытые симптомы гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. Психические расстройства: изменения поведения, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, дезориентация, нервозность, потеря памяти, бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.
Прочие: астения, утомляемость, боль в груди, отеки.
С осторожностью используют препарат при воспалительной, неоваскулярной, закрытоугольной или врожденной глаукоме, открытоугольной глаукоме в сочетании с псевдофакией, пигментной глаукоме (из-за отсутствия достаточного опыта применения лекарства); афакии, псевдофакии с разрывом задней капсулы хрусталика, у пациентов с известными факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного).
Адекватных контролируемых исследований применения лекарства у беременных женщин не проводилось. Применение лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Латанопрост и его метаболиты могут выделяться с грудным молоком; тимолола малеат при использовании в форме глазных капель также обнаруживали в грудном молоке. При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, а также важность применения лекарства для матери.
Ксалаком надлежит использовать не чаще 1 раза/сут, поскольку более частое применение приводит к ослаблению эффекта снижения ВГД.
При пропуске одной дозировки, следующую дозу надлежит вводить в обычное время. Если больной одновременно использует другие глазные капли, их надлежит использовать с интервалом не менее 5 мин. Ксалаком содержит бензалкония хлорид, который может адсорбироваться на контактных линзах. Поэтому перед закапыванием контактные линзы надлежит снять, а затем установить через 15 мин.
Латанопрост
Латанопрост может вызывать постепенное увеличение содержания коричневого пигмента в радужке. Изменение цвета глаз обусловлено увеличением числа меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают коричневый цвет. В большинстве случаев изменение цвета считается незначительным и может не быть установлено клинически. Усиление пигментации радужной оболочки одного или обоих глаз наблюдается, главным образом, у пациентов со смешанным цветом радужки, содержащим в основе коричневый цвет. Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки; накопление пигмента в трабекулярной сети или передней камере глаза не отмечено. При определении пигментации радужки в течение более 5 лет не выявлено нежелательных последствий усиления пигментации даже при продолжении терапии латанопростом.
У пациентов степень снижения ВГД была одинаковой вне зависимости от степени пигментации радужки. Следовательно, лечение латанопростом возможно продолжать и в случаях усиления пигментации радужки, но пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Усиление пигментации радужки зачастую наблюдается в течение первого года после начала лечения, редко - после второго или третьего года. После четвертого года лечения этот результат не наблюдался. Скорость прогрессирования пигментации со временем снижается и стабилизируется через 5 лет. В более отдаленные сроки эффекты повышенной пигментации радужки не изучались. После прекращения лечения усиления коричневой пигментации радужки не отмечалось, но изменение цвета глаз может оказаться необратимым.
В связи с применением латанопроста описаны случаи потемнения кожи век, которое может быть обратимым. Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц являются обратимыми и проходят после прекращения лечения. У пациентов, применяющих капли для лечения только одного глаза, вероятно развитие гетерохромии.
Тимолола малеат
При местном использовании бета-блокаторов могут наблюдаться такие же нежелательные реакции, как и при системном использовании. Пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе надлежит постоянно наблюдать с целью своевременного выявления симптомов сердечной недостаточности. При местном использовании тимолола малеата могут возникнуть прогрессирование стенокардии.
Принцметала, периферических и центральных нарушений кровообращения, артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность с летальным исходом, тяжелые реакции со стороны дыхательной системы (в т.ч. бронхоспазм с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой). Перед проведением обширного хирургического вмешательства надлежит обсудить целесообразность постепенной отмены бета-адреноблокаторов. Препараты этой группы нарушают возможность сердца к ответной реакции на рефлекторную бета-адренергическую стимуляцию, что может увеличить риск при наркозе. Описаны случаи затяжной тяжелой артериальной гипотензии во время наркоза и трудности при восстановлении и поддержании сердечной деятельности.
Во время операции эффекты бета-блокаторов могут быть ликвидированы с помощью достаточных доз агонистов адренорецепторов.
Бета-адреноблокаторы могут усилить гипогликемическое воздействие пероральных гипогликемических средств и маскировать симптомы гипогликемии. Их надлежит использовать с осторожностью у пациентов со спонтанной гипогликемией или сахарным диабетом (особенно лабильного течения), получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства.
Терапия бета-адреноблокаторами может маскировать симптомы гипертиреоза, резкое прекращение лечения может вызвать обострение этого заболевания.
При лечении бета-адреноблокторами у пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе вероятно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. При этом эпинефрин (адреналин) в обычных дозах, применяющихся для купирования анафилактических реакций, может оказаться неэффективным.
В нечастых случаях тимолола малеат вызывает усиление мышечной слабости у пациентов с myasthenia gravis или миастеническими симптомами (в частности, диплопией, птозом, генерализованной слабостью). При использовании средств, снижающих внутриглазное давление, описана отслойка сосудистой оболочки после фильтрационных процедур.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Ксалакома у детей не установлена.
Воздействие на возможность к управлению автотранспорта и работе с механизмами
Применение глазных капель может вызвать преходящее затуманивание зрения. Пока этот результат не исчезнет, пациентам не надлежит управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой.
Латанопрост
Симптомы: раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы. Помимо раздражения глаз и гиперемии конъюнктивы другие нежелательные изменения со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не известны.
При случайном приеме внутрь латанопроста надлежит учитывать, что 1 флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% лекарства метаболизируется при "первом прохождении" через печень. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, но при введении в дозе 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость.
У пациентов с бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую не вызывало бронхоспазма.
Тимолола малеат
Симптомы: головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм, остановка сердца (сходны с симптомами, наблюдающимися при системном использовании бета-блокаторов). Данные симптомы наблюдались в случаях непреднамеренной передозировки глазных капель тимолола малеата. В исследовании in vitro было показано, что при диализе тимолола малеат легко выводится из плазмы или цельной крови. У пациентов с почечной недостаточностью тимолола малеат диализировался хуже. Лечение: при передозировке Ксалакома проводят симптоматическую терапию.
Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с препаратом Ксалаком не проводились. Не предлогается одновременное с Ксалакомом применение внутрь других бета-адреноблокаторов, поскольку вероятно выраженное снижение ВГД или усиление системных эффектов бета-адреноблокаторов.
При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не предлогается.
При одновременном использовании тимолола малеата с эпинефрином (адреналином) иногда развивался мидриаз. Вероятно аддитивное воздействие с развитием системной артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии при сочетании тимолола малеата со следующими лекарствами: блокаторы кальциевых каналов, средства, вызывающие снижение уровня катехоламинов, бета-адреноблокаторы, антаритмические средства, сердечные гликозиды. Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемическое воздействие противодиабетических средств.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года. Вскрытый флакон надлежит хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 4 недель.