Таблетки, покрытые оболочкой светло-персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "XELODA" на одной стороне и "150" - на другой стороне таблетки. 1 таб. капецитабин 150 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Таблетки, покрытые оболочкой персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "XELODA" на одной стороне и "500" - на другой стороне таблетки. 1 таб. капецитабин 500 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое влияние
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое влияние. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит в основном в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации лекарства в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза.
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.
Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат считается необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Всасывание
После приема лекарства внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одновременный прием пищи понижает скорость всасывания капецитабина, но незначительно влияет на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении лекарства после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения Cmax составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Распределение
Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% и 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, в основном, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли существенно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2.
Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
T1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер. Выводится с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче считается ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозировки. Около 3% принятой дозировки выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у заболевших раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит.
Данные по фармакокинетике у заболевших с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного лекарства и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Фармакокинетика у заболевших негроидной расы не отличалась от таковой у заболевших европеоидной расы.
Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования При проведении монотерапии препарат Кселода прописывают в дозе 2500 мг/м2/сут (по 1250 мг/м2 2 раза/сут, утром и вечером) в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом.
При комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду прописывают по 1250 мг/м2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
При комбинированной терапии с цисплатином Кселоду прописывают по 1000 мг/м2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая дозировка Кселоды назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Коррекция дозировки в ходе лечения
Общие рекомендации Явления токсичности при лечении Кселодой возможно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозировки Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу лекарства). При токсичности 1 степени корректировать дозу не надлежит. При токсичности 2 и 3 степени использование Кселоды надлежит прекратить.
После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды возможно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение надлежит прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего использование лекарства возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней. Надлежит срочно прекратить прием Кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозировки не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось понизить, увеличивать ее впоследствии запрещено. Коррекция дозировки в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом Коррекцию дозировки Кселоды и/или доцетаксела надлежит проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозировки.
Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (в частности, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение возможно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены лекарства. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится способность возобновить терапию обоими лекарствами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином возможно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином. Гематологическая токсичность.
Терапию Кселодой возможно продолжать при развитии нейтропении, включая 3 степень выраженности. Но пациента надлежит тщательно наблюдать и терапию надлежит прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени выраженности (в частности, диарея, стоматит, лихорадка). Терапию надлежит прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение возможно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 х 109/л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела надлежит уменьшить с 75 до 55 мг/м2 у заболевших с нейтропенией < 5 х 109/л (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38°С). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его надлежит отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 х 109/л или тромбоцитов <100 х 109/л запрещено назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом. Реакции гиперчувствительности.
При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 мм рт.ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки) использование этих препаратов нужно срочно прекратить и назначить соответствующую терапию. Запрещено возобновлять использование препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях надлежит придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозировки капецитабина. Задержка жидкости. Нужно тщательно мониторировать такие тяжелые (3 или 4 степени) явления токсичности, вероятно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел надлежит отменить. Лечение капецитабином возможно продолжать без изменения дозировки. Гепатотоксичность.
В основном, доцетаксел запрещено назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). После того, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозировки не предлогается, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозировки доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела возможно вновь повысить до прежней.
Дегидратация. Дегидратацию надлежит предупреждать или устранять в самом начале появления. Дегидратация может быстро развиться у заболевших с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином надлежит срочно прервать и провести регидратацию. Лечение запрещено возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу лекарства надлежит модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозировки капецитабина до 75% и 50% от исходной.
При монотерапии Кселодой или комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом могут применяться дозировки 75% и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела. Комбинации с цисплатином Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, в частности, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозировки или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине надлежит смотреть в инструкции по его применению. Коррекция дозировки при гематологической токсичности Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1 х 109/л и количество тромбоцитов больше 100 х 109/л.
В противном случае лечение нужно отложить до восстановления гематологических показателей. Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды нужно прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды и цисплатина нужно понизить.
Коррекция дозировки
Кселоды при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозировки Кселоды относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов.
В частности, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозировки Кселоды. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 или 4 степени прием Кселоды нужно срочно прервать или прекратить.
Пропущенные дозировки Кселоды во время перерыва в приеме лекарства восполнять не надлежит. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды надлежит прекратить. Коррекция дозировки цисплатина при негематологической токсичности Коррекцию дозировки цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его нужно определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта. Если после первого лечебного цикла КК < 60 мл/мин, то его нужно рассчитать повторно после 24 ч гидратации. При нарушении функции почек дозу цисплатина надлежит корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
Тошнота или рвота
В случае тошноты и рвоты 3/4 степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах нужно понизить дозу цисплатина до 60 мг/м2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой. Коррекция дозировки в особых случаях У заболевших с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Но этих заболевших надлежит тщательно наблюдать.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался. У заболевших с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) предлогается уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной.
У заболевших с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозировки не требуется. Если при последующей коррекции дозировки в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена лекарства и тщательный мониторинг состояния пациента.
Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин, терапию Кселодой надлежит прекратить. Рекомендации по коррекции дозировки при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Коррекции начальной дозировки у пациентов приклонного возраста не требуется. Но у заболевших старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Предлогается тщательный мониторинг состояния заболевших старческого возраста.
При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у заболевших старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. У пациентов старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, предлогается понизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза/сут). Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.
Побочное влияние
Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, повышенная сонливость.
Дерматологические реакции: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
С осторожностью надлежит назначать препарат при ИБС, почечной или печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 лет.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Использование при нарушениях функции печени
У заболевших с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Но, этих заболевших надлежит тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
Использование при нарушениях функции почек
У заболевших с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) предлогается уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной.
У заболевших с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозировки не требуется. Если при последующей коррекции дозировки в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена лекарства и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозировки при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем.
Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены лекарства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозировки или временной отмене лекарства. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для заболевших с ИБС.
В нечастых случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Запрещено исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ. Нужно соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У заболевших с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше.
У заболевших с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) предлогается уменьшение начальной дозировки до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозировки относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозировки в соответствии с таблицей, приведенной в разделе "Режим дозирования", отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена лекарства и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, в среднем, 4-5 дней. Заболевших с тяжелой диареей надлежит тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии.
При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию капецитабином надлежит прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозировки. По показаниям как возможно ранее предлогается назначать стандартные противодиарейные препараты (в частности, лоперамид). Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции заболевших.
У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.
У пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Проявлением кожной токсичности считается развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем, 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и выражается онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени выражается болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени использование капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2).
Витамин В6 (пиридоксин) не предлогается использовать для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, использование капецитабина надлежит прервать. Его возможно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением.
Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
У заболевших, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), нужно тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение: проводят симптоматическую терапию.
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае - через месяц после ее завершения.
Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, не проводились. Нужно соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими лекарствами. Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под действием капецитабина.
У заболевших, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, предлогается регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, слегка повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический результат капецитабина. При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Список Б. Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года (флаконы), 3 года (блистеры). Препарат не надлежит использовать по истечении срока годности.