Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий стерильный, от белого до почти белого цвета. 1 фл. дротрекогин альфа (активированный) 5 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид (40.3 мг), натрия цитрат (10.9 мг), сахароза (31.8 мг).
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий стерильный, от белого до почти белого цвета. 1 фл. дротрекогин альфа (активированный) 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид (158.1 мг), натрия цитрат (42.9 мг), сахароза (124.9 мг).
Клинико-фармакологическая группа: Рекомбинантный активированный протеин C. Антикоагулянт.
Фармакологическое воздействие
Антикоагулянт. Активированный протеин С оказывает антитромботическое воздействие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое воздействие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза.
Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.
Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа уменьшает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6.
По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, IL-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое воздействие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.
Всасывание и распределение
Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, зачастую ниже уровня минимально определяемой концентрации.
У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает Css, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя Css, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии.
У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У взрослых пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, были выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; изменение дозировки при этом не требовалось. Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом, был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.
У несептических пациентов, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении лекарства не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У несептических пациентов, у которых проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов – (28±9 л/ч) (n=190). По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых, страдающих тяжелым сепсисом.
Зигрис надлежит вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом длительность инфузии должна составлять 96 ч. После прерывания инфузии, введение Зигриса надлежит возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозировки или болюсное введение Зигриса не предлогается.
Правила приготовления и введения лекарства
При подготовке Зигриса к в/в введению надлежит применять соответствующую асептическую технику. Надлежит рассчитать требуемую дозу и пронумеровать необходимое число флаконов Зигриса. Каждый флакон Зигриса содержит 5 мг или 20 мг лекарства.
Флаконы содержат избыток Зигриса для обеспечения количества, указанного на этикетке. Содержимое флакона 5 мг надлежит развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг - в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация лекарства в полученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Надлежит медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится. Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Надлежит медленно набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида.
При добавлении Зигриса надлежит направлять струю раствора на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание раствора. Затем надлежит аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Запрещено транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.
В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения надлежит готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе (флаконах). Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются срочно, их возможно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Но, эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора.
Перед применением раствор надлежит тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора. При применении насоса для в/в введения раствор Зигриса зачастую разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл. При применении шприцевого насоса для введения лекарства раствор Зигриса зачастую разводится стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл.
В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч. Зигрис надлежит вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт возможно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора. Раствор Зигриса надлежит беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.
Побочное воздействие
У пациентов, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.
Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод при назначении лекарства беременным женщинам и о влиянии лекарства на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности надлежит только при наличии четких показаний. Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с грудным молоком или системном всасывании после попадания лекарства в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком, а также с вероятностью побочных реакций со стороны вскармливаемого ребенка, надлежит принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения лекарства, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.
Применение при нарушениях функции печени
С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) надлежит назначать Зигрис при тяжелом хроническом заболевании печени.
С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) надлежит назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (≥15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 106 /л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при протромбиновом времени-МНО >3.0; после (в течение 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией. Наиболее частым из серьезных побочных эффектов, отмечающихся при лечении Зигрисом, считается кровотечение. Каждый больной, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый результат от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения лекарства.
При возникновении клинически значимых кровотечений надлежит срочно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать применение других препаратов, действующих на систему свертывания крови, надлежит, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения Зигриса. Лечение Зигрисом надлежит прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений.
При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено срочно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.
У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая зачастую связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное воздействие, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории заболевших. Как и при применении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у пациентов, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител. Зигрис не назначался повторно пациентам, страдающим тяжелым сепсисом. Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения лекарства у пациентов приклонного возраста и пациентов более молодого возраста.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом. В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности Зигриса у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию лекарства отсутствуют.
Симптомы: в большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты лекарства и осложнения, связанные с сепсисом.
Лечение: немедленное прекращение инфузии лекарства и установление тщательного контроля за возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.
У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с иными лекарственными лекарствами не проводилось. Надлежит соблюдать осторожность при применении Зигриса в комбинации с иными лекарственными лекарствами, оказывающими воздействие на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте, в холодильнике при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности – 3 года. Хранить в защищенном от света месте в картонной упаковке до момента использования.