Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; восстановленный раствор прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 фл. омализумаб 150 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20. Растворитель: вода д/и - 2 мл.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессант. Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG1).
Фармакологическое воздействие
Селективный иммунодепрессант. Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Под действием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.
Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который считается пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.
В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозировки Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз.
При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозировки вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозировки лекарства средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения лекарства из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара.
При применении лекарства в течение 16 недель вместе с ингаляционными ГКС в постоянной дозе у пациентов с атопической бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения, отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозировки ингаляционных ГКС) и снижение надобности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0.001).
При применении Ксолара в течение 12 недель на фоне постепенного уменьшения дозировки ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение надобности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0.001). Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни заболевших (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии Ксоларом сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо (р< 0.001).
Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
Всасывание
После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней. При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозировки.
Распределение
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон. После п/к введения лекарства кажущийся Vd составлял 78±32 мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Выведение Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.
У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2.4 ± 1.1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12-76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.
Препарат вводят п/к. Дозу Ксолара и частоту введения лекарства определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая дозировка лекарства составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Длительность лечения, мониторинг и коррекция дозировки
При применении Ксолара в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии Ксоларом надлежит проводить по крайней мере, через 12 недель лечения препаратом. Ксолар предназначен для длительной терапии. Отмена лекарства, в основном, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии.
Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозировки лекарства. Чтобы установить дозу лекарства после прерывания лечения на период менее 1 года, надлежит ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозировки лекарства. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозировки лекарства надлежит определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозировки Ксолара надлежит корректировать при значительных изменениях массы тела (см. таблицы 1 и 2). Есть ограниченный опыт применения Ксолара у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет).
Но данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозировки лекарства у пациентов этого возраста, нет. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей в возрасте до 12 лет не установлены.
Расчет объема лекарства для каждой дозировки
При разведении одного флакона Ксолара получается 1.2 мл раствора для п/к введения. Для дозировки 150 мг: одна инъекция - 1.2 мл раствора. Для дозировки 225 мг: первая инъекция - 1.2 мл раствора; вторая инъекция - 0.6 мл раствора. Для дозировки 300 мг: две инъекции - по 1.2 мл раствора каждая. Для дозировки 375 мг: первая и вторая инъекции - по 1.2 мл раствора каждая; третья инъекция - 0.6 мл раствора. Правила приготовления и введения раствора При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения надлежит:
Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона. 6. Заменить иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для п/к введения. 7. Выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу (объемом 1.2 мл). Тонкий слой незначительных пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце. Ксолар не надлежит смешивать с какими-либо иными лекарственными лекарствами или растворителями, кроме воды для инъекций. Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра. Так как раствор обладает определенной вязкостью, длительность инъекции может составить 5-10 сек.
Раствор для п/к введения предпочтительно использовать сразу после приготовления. Препарат выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность растворенного лекарства сохраняется в течение 8 ч при температуре от 2 ° до 8 °С и в течение 4 ч в при 30 °С. Неиспользованные остатки лекарства и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.
Побочное воздействие
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении Ксолара являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения лекарства, а также головные боли. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, вероятно связанных с применением лекарства, оценивалась следующим образом: часто (>1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100); редко (<1/1000). Инфекции и инвазии: редко - гельминтные инфекции.
Дерматологические реакции: иногда - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
Малигнизация
В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, и в контрольной группе была различной. В обеих группах - в исследуемой и в контрольной - частота развития злокачественных новообразований оценивалась <1/100 (иногда).
Изменение количества тромбоцитов крови
При применении Ксолара в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследований
Значимых изменениях лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния лекарства на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных.
Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.
Использование Ксолара при беременности вероятно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения лекарства с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на плод, надлежит соблюдать осторожность при назначении Ксолара в период грудного вскармливания.
Использование при нарушениях функции печени
Надлежит с осторожностью использовать Ксолар у заболевших с нарушениями функции печени и/или почек.
Использование при нарушениях функции почек
Надлежит с осторожностью использовать Ксолар у заболевших с нарушениями функции печени и/или почек.
Надлежит с осторожностью использовать Ксолар у заболевших с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов.
При применении Ксолара, как и при применении любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением Ксолара нужно заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Надлежит проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.
Надлежит соблюдать осторожность при применении лекарства у пациентов с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы-изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе Ксолара (150 мг) составляет 108 мг.
Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител - производных рекомбинантной ДНК, в нечастых случаях вероятно образование антител к омализумабу. Препарат не надлежит использовать для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
У пациентов с иными аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность лекарства не установлены. Не изучалось использование Ксолара у пациентов с синдромом повышенного содержания Ig Е, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для предупреждения анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения Ксолара возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, надлежит воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения лекарства.
О случаях передозировки Ксолара до настоящего времени не сообщалось. Наибольшая переносимая дозировка Ксолара до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 недель наивысшей кумулятивной дозировки лекарства (44 000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.
Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, Ксолар обладает малым потенциалом для лекарственного взаимодействия с иными лекарствами. Специальных исследований по взаимодействию Ксолара с лекарственными лекарствами, включая вакцины, не проводилось.
Взаимодействие Ксолара с лекарственными лекарствами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и антигистаминными лекарствами.
Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения Ксолара. В настоящее время данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 4 года.