Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка белого или почти белого цвета.
1 фл. трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид из морских организмов) 1 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза (сукроза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0.1н, калия гидроксид 0.1М (для поддержания уровня рН).
Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, действующих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное воздействие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.
Уровень системного воздействия трабектедина после введения путем 24-часовой внутривенной инфузий с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозировки 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с T1/2 в терминальной фазе выведения 180 ч. При введении 1 раз в 3 недели накопления лекарства в плазме крови не выявлено.
Распределение
Трабектедин имеет большой Vd (> 5000 л), что согласуется с широким распределением по периферическим тканям. Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.
Метаболизм
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое как правило изоферментом ЗА4 системы цитохрома Р450, но запрещено исключить и вклада других ферментов этой системы в метаболизм трабектедина.
Выведение
После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале и моче составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозировки. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозировки лекарства. Клиренс трабектедина в цельной крови равен где-то 35 л/час, что составляет где-то половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-51%.
Особые категории заболевших
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от возраста (19-83 года) и пола заболевших. Воздействие расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Нарушение функций почек
Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (КК > 34.4 мл/мин), значительно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для заболевших с КК менее 34.4 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех заболевших) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
Нарушение функций печени
У заболевших с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации лекарства в плазме крови.
Показания к применению лекарства
Йонделис предназначен для лечения распространенной саркомы мягких тканей у заболевших, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана как правило у заболевших липосаркомой и лейомиосаркомой.
Йонделис вводится в виде 24-часовой в/в инфузии. Препарат предлогается вводить через центральный венозный катетер.
Всем больным надлежит проводить премедикацию ГКС, в частности, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии Йонделиса, с целью предупреждения рвоты, а также с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.
Рекомендуемая начальная дозировка составляет 1.5 мг/м2 площади поверхности тела с интервалом в 3 недели.
Йонделис возможно вводить только при следующих лабораторных показателях:
Повторные инфузии Йонделиса также возможно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени. Если токсичность сохраняется более 3 недель, то надлежит рассмотреть возможность отмены лечения.
Коррекция дозировки в ходе лечения
В течение первых двух 3-недельных циклов уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT надлежит контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
Дозу лекарства при следующей инфузии понижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:
После снижения дозировки из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не предлогается. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический результат, то дозировка может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если дозу нужно понизить еще, то надлежит рассмотреть возможность отмены лечения.
Дети
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не надлежит использовать у детей, пока не будут получены дополнительные данные.
Пожилые больные
Специальных исследований с участием пожилых заболевших не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста заболевших на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозировки, исходя только из возраста, зачастую не предлогается.
Больные с нарушением функций печени
У заболевших с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Использование трабектедина у заболевших с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе лекарства для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких заболевших надлежит проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозировки с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® запрещено использовать при повышенном уровне билирубина.
Больные с нарушением функций почек
Исследований с участием заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис запрещено использовать у этой категории заболевших. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Рекомендации по приготовлению раствора
Для проведения инфузий Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или немного желтоватым, без видимых частиц. Перед инфузией полученный раствор разбавляют.
Для разбавления раствора применяют 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис® запрещено смешивать или разбавлять иными лекарствами. Для инфузий через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу лекарства, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. При отсутствии возможности инфузий в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц. После разбавления раствор для инфузий применяют срочно.
Йонделис не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.
Побочное воздействие
Самыми распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ. Летальный исход в результате побочных явлений был у 1.9% пациентов. Смерть зачастую наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.
Ниже перечислены побочные явления, которые были расценены как вероятно или вероятно связанные с применением Йонделиса и которые наблюдались более чем в >1% случаев. В скобках указана частота появления побочных явлений (%), включая все степени токсичности.
Метаболические нарушения: повышение уровня альбумина в крови (55%), обезвоживание (2%), гипокалиемия (1%).
Прочие: слабость (55%), повышенная утомляемость (11%), повышение температуры тела (6%), периферические отеки (2%), снижение массы тела (6%), присоединение вторичных инфекций (3%), реакции в месте введения лекарства (2%), повышение уровня креатинина в крови (31%). Слабость и астению 3-4 степени испытывали соответственно 9% и менее 1% заболевших.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью: при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, при угнетении функции костного мозга.
Использование трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.
Мужчины, способные к зачатию, и женщины, способные к деторождению, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны срочно известить об этом лечащего врача.
Использование при нарушениях функции печени
У заболевших с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Использование трабектедина у заболевших с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе лекарства для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких заболевших надлежит проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозировки с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® запрещено использовать при повышенном уровне билирубина.
Использование при нарушениях функции почек
Исследований с участием заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис запрещено использовать у этой категории заболевших. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Йонделис надлежит использовать под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Поскольку при печеночной недостаточности уровень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, в частности, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозировки. При повышенном уровне билирубина очередную инфузию трабектедина проводить запрещено.
Больным с повышенным уровнем ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения Йонделиса® может потребоваться снижение дозировки.
Перед началом и в ходе лечения надлежит контролировать клиренс креатинина. Трабектедин запрещено использовать у заболевших с КК < 30 мл/мин.
До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого цикла надлежит проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и фракции лейкоцитов. При развитии лихорадки пациент должен срочно обратиться к врачу, и надлежит незамедлительно начать активную поддерживающую терапию.
Всем больным надлежит проводить премедикацию кортикостероидами, в частности, дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.
Трабектедин запрещено использовать у заболевших с уровнем КФК, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. Иногда развивается рабдомиолиз, зачастую при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени и/или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности надлежит контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза надлежит незамедлительно начать поддерживающую терапию, в частности, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. До полного восстановления больного использование Йонделиса прекращают.
Надлежит проявлять осторожность при использовании трабектедина одновременно с лекарствами, способными вызвать рабдомиолиз, в частности, статинами, поскольку при этом может повышаться риск развития рабдомиолиза.
Настоятельно предлогается проводить . инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции.
Надлежит проявлять осторожность при использовании трабектедина одновременно с лекарствами, оказывающими гепатотоксическое воздействие, так как при этом увеличивет риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином надлежит избегать приема алкоголя.
Мужчины, способные к зачатию, и женщины, способные к деторождению, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны срочно известить об этом лечащего врача.
Трабектедин может оказывать генотоксическое воздействие. Перед началом лечения надлежит проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития необратимой импотенции при использовании Йонделиса.
Йонделис - это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае других токсических веществ, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Персонал при приготовлении раствора лекарства должен пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки. Беременные женщины не должны работать с данным препаратом.
При случайном попадании лекарства на кожу, слизистые оболочки или в глаза надлежит срочно промыть место контакта большим количеством воды.
Неиспользованный препарат и отходы надлежит уничтожать в соответствии с местными требованиями к уничтожению цитотоксических лекарственных средств.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия лекарства, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на возможность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении этих явлений надлежит воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами
Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью считается желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.
В настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки надлежит контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.
Исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводилось. Поскольку трабектедин метаболизируется как правило CYP3A4, то одновременное использование ингибиторов этого фермента, в частности, кетоконазола, флуконазола, ритонавира или кларитромицина, может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций надлежит тщательно контролировать развитие токсичности. Аналогично, использование активаторов этого фермента, в частности, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может снижать уровень системного воздействия трабектедина.
Доклинические исследования показали, что трабектедин считается субстратом P-gp (р-гликопротеина). Одновременное использование ингибиторов P-gp, в частности, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, в частности, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлено. В таких ситуациях надлежит проявлять осторожность.
Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.
Препарат отпускается по рецепту.
Хранить при температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.
После растворения химическая и физическая стабильность лекарства сохраняется 30 ч при температуре, не превышающей 25°С.
С микробиологической точки зрения раствор надлежит разбавить и использовать срочно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при хранении при 2°С - 8°С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).
Срок годности - 3 года. Не использовать после истечения срока годности.