Таблетки, покрытые оболочкой желтовато-коричневого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "GX GG5" с одной стороны таблетки. 1 таб. ламивудин 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат.
Состав оболочки: желтовато-коричневый материал для нанесения оболочки YS-1-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).
Раствор для приема внутрь прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета, с фруктовым запахом. 5 мл ламивудин 25 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, кислота лимонная, пропиленгликоль, натрия цитрат, клубничный и банановый ароматизаторы, вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита В.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат - аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который считается активной формой лекарства и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также считается слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках. У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой возможностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует γ-полимеразу.
Всасывание
После приема внутрь ламивудин нормально абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность у взрослых после приема внутрь зачастую составляет 80-85%. Cmax в сыворотке крови достигается в среднем приблизительно через 1 ч. При назначении лекарства в терапевтических дозах (100 мг 1 раз/сут) Cmax составляет 1.1-1.5 мкг/мл, Cmin - 0.015-0.2 мкг/мл. Прием Зеффикса вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения Cmax и снижению ее величины (до 47%). При этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании кривой "концентрация-время").
Распределение
При в/в введении ламивудина Vd составлял в среднем 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.
Метаболизм
В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. Выведение Системный клиренс ламивудина составляет, в среднем, около 0.3 л/ч/кг. T1/2 - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу Зеффикса нужно снижать. Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B) нормально переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.
У пациентов приклонного возраста возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при КК более 50 мл/мин. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин. Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых.
Но у детей клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что проявляется в снижении показателя AUC. Наиболее высокий клиренс ламивудина наблюдается у детей в возрасте 2 лет и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых. Рекомендованная дозировка для детей от 2 до 11 лет 3 мг/ кг 1 раз/сут (максимально до 100 мг/сут) способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг/сут) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.
Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше препарат прописывают в дозе 100 мг 1 раз/сут. Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут. При почечной недостаточности у пациентов с КК менее 50 мл/мин дозу лекарства надлежит снижать. Степень снижения дозировки у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых. Если требуется дозировка менее 100 мг/сут, надлежит использовать Зеффикс в форме раствора для приема внутрь. Степень снижения дозировки у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.
Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 ч и менее), показывают, что после первоначального снижения дозировки Зеффикса в соответствии с КК, в дальнейшем в течении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозировки не требуется. При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозировки ламивудина.
Побочное воздействие
Определение частоты побочных эффектов: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%,<10%; иногда - ≥0.1%, 1%; редко - ≥0.01%, <0.1%; очень редко - <0.01%.
Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея; очень часто - повышение АЛТ. Повышение уровней АЛТ чаще наблюдалось после лечения Зеффиксом, чем после приема плацебо. Надлежит отметить, но, что в контролируемых клинических испытаниях, в которых участвовали пациенты с компенсированной функцией печени, между группами Зеффикса и группами плацебо не было существенных различий в частоте посттерапевтического клинически значимого повышения уровней АЛТ, сопровождавшегося повышением уровней билирубина и/или признаками печеночной недостаточности. Связь между этими проявлениями рецидива гепатита с лечением Зеффиксом или с предсуществующей ВИЧ-инфекцией не установлена.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который зачастую сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью, но нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом. Зеффикс нормально переносится пациентами с хроническим гепатитом В.
С осторожностью надлежит назначать Зеффикс при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической невропатии, во II и III триместрах беременности, в периоде лактации и детям в возрасте до 2 лет.
Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности недостаточно. Ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины. Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности. Применение ламивудина при беременности во II и III триместрах вероятно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то надлежит иметь в виду, что после отмены лекарства может развиться обострение гепатита В. После приема внутрь концентрация ламивудина в грудном молоке существенно не отличается от концентрации его в сыворотке (1 мкг/мл).
Исследования, проведенные на животных, позволяют предположить, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании. Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных, получающих Зеффикс, отсутствует. Предлогается проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В. В экспериментальных исследованиях на животных у ламивудина не обнаружено признаков тератогенности и влияния на фертильность. Данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности.
Применение при нарушениях функции печени
При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозировки ламивудина.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью надлежит назначать Зеффикс при почечной недостаточности. При почечной недостаточности у пациентов с КК менее 50 мл/мин дозу лекарства надлежит снижать. Степень снижения дозировки у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых. Если требуется дозировка менее 100 мг/сут, надлежит использовать Зеффикс в форме раствора для приема внутрь. Степень снижения дозировки у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.
Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 ч и менее), показывают, что после первоначального снижения дозировки Зеффикса в соответствии с КК, в дальнейшем в течении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозировки не требуется.
Зеффикс в форме раствора для приема внутрь используется для лечения детей и тех пациентов, которые не могут принимать препарат в форме таблеток. Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В. Прекращение терапии Зеффиксом вероятно у пациентов с нормальными биохимическими показателями (АЛТ, АСТ), отсутствием ДНК-вируса гепатита В в крови и сероконверсией HBeAg и/или HBsAg (не раньше чем через 3 мес после наступления сероконверсии). Отмена Зеффикса также возможна при неэффективности дальнейшего лечения (отсутствие положительной динамики в течение 6 мес лечения или симптомы обострения гепатита). При отмене Зеффикса пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления симптомов обострения гепатита. Прекращение терапии не предлогается при наличии симптомов печеночной недостаточности.
В настоящее время недостаточно данных по сохранению длительной сероконверсии после отмены Зеффикса. После прекращения лечения Зеффиксом нужно периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (активность печеночных трансаминаз и содержание билирубина) в течении 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов надлежит наблюдать по показаниям. В настоящее время нет достоверных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.
Пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 6 мес после прекращения лечения по какой-либо причине. Состояние пациентов с симптомами печеночной недостаточности надлежит контролировать более тщательно. Данные о использовании ламивудина у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, немногочисленны. При продолжительной терапии ламивудином были идентифицированы субпопуляции вирусного гепатита B (YMDD-штамм) со сниженной чувствительностью к нему. Иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита. При лечении пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и ламивудин, нужно сохранять дозу ламивудина, зачастую назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов нужно предупредить о том, что лечение Зеффиксом не уменьшает риск передачи гепатита В другим людям и поэтому нужно соблюдать соответствующие меры предосторожности. При необходимости применения лекарства у пациентов с сахарным диабетом надлежит иметь в виду, что каждая дозировка раствора для приема внутрь (100 мг/20 мл) содержит 4 г сахарозы.
Применение в педиатрии
Рекомендаций для определения эффективной и безопасной дозировки у детей младше 2 лет в настоящее время недостаточно.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований не проводилось. Исходя из фармакологических свойств ламивудина такое воздействие маловероятно.
Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было. Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Лечение: предлогается промывание желудка, назначение активированного угля, контроль состояния пациента и проведение стандартной поддерживающей терапии. Для выведения ламивудина вероятно применение непрерывного гемодиализа, но специальных исследований не проводилось.
Надлежит учитывать возможность взаимодействия ламивудина с иными лекарствами, особенно с такими, основным механизмом выведения которых считается активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов (триметоприм). Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) увеличивет концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола (при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозировки ламивудина). Другие препараты (в частности, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся в основном посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином. При одновременном использовании ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение Cmax зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия Зеффикса с интерфероном альфа, а также с иммунодепрессантами (в частности, с циклоспорином А). При одновременном назначении ламивудина и зальцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего (комбинация не предлогается). Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола увеличивет риск развития панкреатита. Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической невропатии.
Таблетки надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. Раствор для приема внутрь надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года. После вскрытия флакона раствор возможно использовать в течение 1 мес.