Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной, разломанной или порошкообразной массы белого или от желтоватого до немного коричневатого цвета.
1 фл. цефтобипрола медокарил натрия 666.6 мг, что соответствует содержанию цефтобипрола 500 мг.
Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, азот (инертный газ при лиофилизации).
Цефалоспорин IV поколения.
Фармакологическое воздействие
Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил считается водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.
Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.
Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.
Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими β-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .
Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми иными цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.
Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых после введения в однократной дозе 500 мг в виде инфузии в течение 60 мин и введения в многократных дозах по 500 мг в виде инфузий в течение 120 мин каждые 8 ч, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозировки и после введения многократных доз.
Cmax и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг - 1 г. Css концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с правильной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 ч и каждые 12 ч не вызывают его аккумуляции.
Распределение
Связывание цефтобипрола с белками плазмы составляет 16% и не зависит от его концентрации. Vd в равновесном состоянии составляет 18 л и приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.
Метаболизм
Биотрансформация из цефтобипрола медокарила, который считается пролекарством, в активное вещество цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче только во время инфузии.
Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет около 4 % от последней.
Выведение
Цефтобипрол выводится как правило в неизмененном виде посредством почечной экскреции. T1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции считается клубочковая фильтрация, небольшая часть дозировки подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения одной дозировки где-то 89% обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (<1%).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с правильной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2.5 и 3.3 раза больше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК от 30 мл/мин до ≤50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени предлогается снижать дозу цефтобипрола. AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым нужен гемодиализ, по сравнению с AUC у здоровых добровольцев.
У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтобипрола не изучена. Цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и экскретируется как правило почками в неизмененном виде, поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.
Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У пациентов приклонного возраста с правильной функцией почек дозу этого лекарства снижать не требуется.
Значения системных фармакокинетических параметров цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (Cmax на 21 % и AUC на 15 %); вместе с тем % t>МИК (где t - время, в течение которого концентрация лекарства превышает величину МИК) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу лекарства Зефтера в зависимости от пола пациента.
Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Не требуется коррекция дозировки лекарства в зависимости от расовой принадлежности пациента.
Показания к применению лекарства
При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая дозировка лекарства Зефтера составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий.
При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамположительными бактериями, дозировка лекарства составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.
У пациентов приклонного возраста коррекция дозировки не требуется.
У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозировки не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) дозировка лекарства Зефтера составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) дозировка лекарства составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера надлежит назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Цефтобипрол выводится при гемодиализе, но в настоящее время недостаточно информации для изменения режима дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не предлогается назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.
В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Но учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется как правило почками, возможно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.
Правила приготовления инфузионного раствора
Лиофилизированный порошок надлежит растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% растворе глюкозы для инъекций. Содержимое флакона надлежит энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе нужно дать осесть образовавшейся пене.
При разведении 10 мл приготовленного раствора надлежит извлечь из флакона и ввести в соответствующую емкость (в частности, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Емкость с инфузионным раствором надлежит осторожно переворачивать вверх-вниз 5-10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены запрещено энергично встряхивать раствор.
Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.
Перед введением инфузионный раствор визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних раствор отбраковывают.
Побочное воздействие
Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8-12 ч в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.
Отмена цефтобипрола требовалась при развитии следующих нежелательных эффектов: кожная сыпь (0.6%), тошнота (0.5 %), рвота (0.4 %), реакции повышенной чувствительности (0.3%), гипонатриемия (0.3%).
В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила самостоятельно, отмена лекарства не требовалась. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, получавших препарат в виде 120-минутных инфузий (10%), чем в случаях 60-минутных инфузий (14%).
Частота появления судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при использовании цефтобипрола, составила менее 1%.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), эпилепсией, при судорожных припадках (в анамнезе), псевдомембранозном колите (в анамнезе).
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения лекарства Зефтера при беременности не проводилось.
Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Результаты исследования влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть экстраполированы на соответствующую функцию человека, поэтому препарат Зефтера возможно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли цефтобипрол с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что цефтобипрол выделяется с грудным молоком. Учитывая это, при необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Использование при нарушениях функции печени
В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Но учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется как правило почками, возможно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозировки не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) дозировка лекарства Зефтера составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) дозировка лекарства составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера надлежит назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны серьезные, иногда с летальным исходом, анафилактические реакции. Эти реакции чаще появляются у пациентов с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом Зефтера надлежит тщательно собрать анамнез и установить наличие реакций повышенной чувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае появления аллергической реакции на цефтобипрол его нужно сразу же отменить. При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности (анафилаксия) требуется проведение неотложной терапии.
Нужно провести бактериологическое обследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных надлежит проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.
У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, надлежит помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.
Длительное использование цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому нужно периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом нужно принять соответствующие меры.
При использовании цефтобипрола, как и других бета-лактамов, вероятно развитие судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у пациентов с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому предлогается при лечении таких пациентов требуется осторожность.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на возможность к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При приеме лекарства Зефтера вероятно развитие головокружения, что влияет на возможность к вождению автотранспорта и работе, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому не предлогается использовать препарат во время вождения автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.
В настоящее время нет информации о передозировке цефтобипрола у человека. Наибольшая дозировка, которая была введена в фазе 1 клинических исследований, составила 3 г/ (1 г каждые 8 ч).
Лечение: при передозировке надлежит проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Уменьшить концентрацию цефтобипрола в плазме крови возможно с помощью гемодиализа.
Исследования взаимодействия цефтобипрола с иными лекарствами не проводились. Цефтобипрол обладает минимальной возможностью к взаимодействию с иными лекарственными средствами
Показано, что цефтобипрол обладает минимальной возможностью ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой возможностью влиять на CYP450-опосредованный метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Возможность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть его дозировки. Таким образом, нет оснований ожидать появления клинически значимого лекарственного взаимодействия цефтобипрола.
Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозировки, и поэтому вероятность лекарственного взаимодействия на уровне почек крайне мала.
Нe выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизол натрий и фуросемид.
Фармацевтическое взаимодействие
Совместимость цефтобипрола с иными лекарствами не изучена. Цефтобипрол не надлежит смешивать с иными лекарствами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, в защищенном от света месте в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.
Хранение приготовленного раствора и инфузионного раствора
Приготовленный раствор возможно хранить в течение 1 ч при температуре 25°С и в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Приготовленный раствор и инфузионный раствор запрещено замораживать и запрещено выставлять на открытые солнечные лучи.
После извлечения из холодильника инфузионным растворам надлежит дать нагреться до комнатной температуры и только после этого делать инфузию. В процессе применения инфузионный раствор не должен быть защищен от света. Приготовление инфузионного раствора надлежит проводить в соответствии с инструкциями по приготовлению раствора и обращению с ним.