Раствор для в/в введения бесцветный, прозрачный, не содержащий посторонних видимых невооруженным глазом частиц.
1 мл парикальцитол 5 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол 95%, пропиленгликоль, вода д/и.
Раствор для в/в введения бесцветный, прозрачный, не содержащий посторонних видимых невооруженным глазом частиц.
1 мл 1 амп. парикальцитол 5 мкг 10 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол 95%, пропиленгликоль, вода д/и.
Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора.
Фармакологическое воздействие
Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Парикальцитол - синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола). Парикальцитол оказывает биологическое воздействие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол понижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У заболевших с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только уменьшает уровень ПТГ и делает лучше обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.
В течение двух часов после в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация лекарства быстро снижается; но в последующем концентрация лекарства снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
Распределение
Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (более 99%). У здоровых людей Vd в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, Vd парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у заболевших хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.
Метаболизм
В моче и кале определяются несколько метаболитов лекарства. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под влиянием печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
Выведение
Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей где-то 63% лекарства выводится через кишечник и 19% почками. T1/2 парикальцитола при применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.
Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не изучалась.
Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.
Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у заболевших с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов. Коррекция дозировки у заболевших с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у заболевших с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Фармакокинетику парикальцитола изучали у заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Но у заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.
Показания к применению лекарства
Препарат Земплар зачастую вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат возможно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Как и другие растворы для парентерального применения, ампулу с препаратом Земплар перед введением надлежит осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета. Неиспользованные остатки раствора надлежит вылить.
Взрослые
Начальная дозировка
Существуют два метода выбора начальной дозировки парикальцитола. В клинических исследованиях наибольшая безопасная дозировка достигала 40 мкг.
Выбор начальной дозировки по массе тела
Рекомендуемая начальная дозировка парикальцитола составляет 0.04-0.1 мкг/кг (2.8-7 мкг). Ее вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.
Выбор начальной дозировки с учетом исходного уровня ПТГ
У заболевших хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ применяют метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывают по формуле, приведенной ниже, и вводят в/в в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:
Начальная дозировка (мкг) = Исходный уровень ПТГ (пг/мл)/80
Титрование дозировки
Общепринятые целевые уровни ПТГ у заболевших терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение диализом, превышают ВГН у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1.5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимы тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозировки.
При любых изменениях дозировки нужно чаще определять сывороточные уровни кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11.2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6.5 мг/дл) нужно понизить дозу лекарства, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са × Р (более 75) надлежит понизить дозу лекарства или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем возможно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если пациент получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно понизить его дозу, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозировки парикальцитола. Таким образом, дозу надлежит подбирать индивидуально.
Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу возможно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня ПТГ <150 пг/мл дозу лекарства надлежит понизить.
Изменения средних уровней кальция, фосфора, произведения Са × Р в открытом 13-месячном исследовании подтверждают безопасность длительной терапии парикальцитолом в этой группе заболевших.
Нежелательные явления в клинических исследованиях 4 фазы
В одном исследовании 4 фазы часто отмечались головная боль (2%) и извращение вкуса (2%).
Нежелательные реакции, зарегистрированные при постмаркетинговых наблюдениях
В клинической практике при применении инъекционного парикальцитола редко регистрировались следующие нежелательные реакции:
Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Со стороны периферической нервной системы: извращение вкуса (металлический вкус).
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью надлежит назначать препарат одновременно с сердечными гликозидами.
Исследования у беременных женщин не проводились. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. Парикальцитол возможно использовать при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода. При необходимости применения лекарства в период лактации, грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у заболевших с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика не связанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов. Коррекция дозировки у заболевших с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у заболевших с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Применение при нарушениях функции почек
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5 стадии).
При титровании дозировки парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда дозировка подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора надлежит измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме предлогается контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у заболевших хроническими заболеваниями почек 5 стадии предлогается пользоваться методом второго или последующего поколения.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения лекарства у заболевших в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Применение в педиатрии
Опыт применения парикальцитола для инъекций у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.
Симтомы: передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и подавлению секреции ПТГ.
Острая передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии и требует неотложной помощи. В период подбора дозировки нужно регулярно контролировать сывороточные уровни кальция и фосфора. Длительная терапия парикальцитолом может осложниться гиперкальциемией, увеличением произведения Са × Р и кальцификацией мягких тканей (метастатический кальциноз).
Лечение: при клинически значимой гиперкальциемии нужно срочно понизить дозу парикальцитола или прервать лечение. Рекомендуемые меры включают в себя гипокальциевую диету, отмену препаратов кальция, контроль водно-электролитного баланса, оценку ЭКГ-изменений (имеет критическое значение для заболевших, получающих сердечные гликозиды) и гемодиализ или перитонеальный диализ с использованием диализата, не содержащего кальций. Сывороточные уровни кальция нужно регулярно мониторировать до их нормализации. При подавлении уровня ПТГ ниже нормы вероятно развитие адинамической болезни кости - патологического состояния с низким костным обменом.
В соответствии с данными исследований in vitro парикальцитол не должен ингибировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформирующихся под влиянием CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A.
Взаимодействие парикальцитола для инъекций с иными лекарствами специально не изучалось.
При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола где-то в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под влиянием изофермента CYP3A, а кетоконазол считается мощным ингибитором этого изофермента, поэтому надлежит соблюдать осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и иными мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому нужно соблюдать осторожность при их сочетанном применении с парикальцитолом.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.