Порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь белого или почти белого цвета, неоднородный, в т.ч. микросферы. 1 фл. азитромицин (в форме дигидрата) 2 г. Вспомогательные вещества: глицерил трибегенат, полоксамер 407. Наполнители: сахароза, натрия фосфат безводный, магния гидроксид, гипролоза, ксантановая камедь, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид, ароматизатор вишневый, ароматизатор банановый.
Клинико-фармакологическая группа: Антибиотик группы макролидов - азалид.
Фармакологическое воздействие
Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление лекарства в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани. Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях.
Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.
В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. Но безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы Ureaplasma urealyticum.
Зетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев Cmax азитромицина в сыворотке и AUC0-24 после однократного приема лекарства Зетамакс ретард внутрь в дозе 2.0 г были выше, чем при использовании азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Зетамакс ретард не считается взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).
Всасывание
В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2.0 г лекарства Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1.0 г).Средние Cmax и AUC0-t азитромицина при приеме лекарства Зетамакс ретард были соответственно на 57% и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность лекарства Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема лекарства Зетамакс ретард Cmax азитромицина достигались в среднем на 2.5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС.
Таким образом, дозировки лекарства Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2.0 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.
При приеме лекарства Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя Cmax азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC0-4 – на 23% по сравнению с таковыми до еды.
При использовании лекарства Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя Cmax азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC0-72 ч – на 12% по сравнению с таковыми при приеме до еды. В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах.
Использование антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина. Распределение Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0.02 мкг/мл до 7% при 2.0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом Vd в равновесном состоянии составляет 31.1 л/кг. Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение лекарства в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь.
Но клиническое значение концентрации лекарства в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась. После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации лекарства в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0.01 мкг/мл).
Метаболизм
Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.
Выведение
Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема лекарства Зетамакс ретард в дозе 2.0 г снижаются в несколько фаз с T1/2 59 ч. Длительный T1/2 считают следствием большого Vd. Азитромицин выводится как правило в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится где-то 6% принятой дозировки.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1.0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у заболевших со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние Cmax и AUC0-120 были соответственно на 5.1 и 4.2% выше, чем у пациентов с правильной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) Cmax и AUC0-120 были на 61% и 35% соответственно выше, чем у пациентов с правильной функцией почек (СКФ>80 мл/мин).
На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у заболевших с почечной недостаточностью, коррекции дозировки лекарства Зетамакс ретард у заболевших с СКФ>10 мл/мин не требуется. Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Воздействие пола на фармакокинетику лекарства Зетамакс ретард не изучалось. Но в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено.
В связи с этим коррекции дозировки азитромицина для пациентов разного пола не предлогается.
Фармакокинетика лекарства Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась. Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.
Лечение от легких до средней степени тяжести инфекций определенной локализации, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов:
Полный курс антибактериальной терапии препаратом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2.0 г. Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением нормально взбалтывают и принимают однократно внутрь. Препарат надлежит принимать до еды по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.
Побочное воздействие
При приеме лекарства Зетамакс ретард однократно в дозе 2.0 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11.6%), тошнота (3.9%), боль в животе (2.7%), головная боль (1.3%) и рвота (1.1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением лекарства Зетамакс ретард и препаратов сравнения составляла 17.2% и 9.7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%. Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгии, отеки, ангионевротический отек, реакции фоточувствительности; редко - серьезные кожные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия (в нечастых случаях с летальным исходом).
В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.
С осторожностью прописывают препарат при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится как правило печенью), при терминальной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения лекарства у таких пациентов ограничен, при аритмиях (вероятно развитие желудочковых аритмий и удлинение интервала QT).
Адекватных контролируемых исследований применения лекарства при беременности не проводилось, поэтому азитромицин возможно использовать при беременности только в случае явной необходимости. Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, поэтому надлежит соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью прописывают препарат при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится как правило печенью). Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
С осторожностью прописывают препарат при терминальной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения лекарства у таких пациентов ограничен. Особые указания Чтобы предупредить формирование резистентных штаммов бактерий и обеспечить сохранение эффективности лекарства Зетамакс ретард, как и других антибактериальных средств, препарат надлежит использовать только для лечения подтвержденных или подозреваемых с большой вероятностью бактериальных инфекций, вызванных чувствительными бактериями.
При выборе или модификации антибактериальной терапии надлежит учитывать результаты посева и оценки чувствительности. Если подобные данные отсутствуют, то определенную помощь при выборе эмпирической терапии могут оказать региональные сведения о распространении возбудителей и их чувствительности. Перед началом лечения надлежит провести бактериологические исследования, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к препарату Зетамакс ретард. Терапия с применением лекарства Зетамакс ретард может быть начата до получения результатов теста. Когда они станут известными, противомикробную терапию надлежит скорректировать соответствующим образом.
При лечении иными макролидами отмечали удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что увеличивет риск развития аритмий, например экстрасистолии по типу "пируэт". У заболевших с повышенным риском удлинения реполяризации запрещено полностью исключить сходный результат азитромицина.
В нечастых случаях у заболевших, получавших другие формы азитромицина, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилаксию и кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (хотя и редко, имелись случаи с летальным исходом). Несмотря на эффективность первичной симптоматической терапии, после ее прекращения у некоторых заболевших симптомы аллергии вскоре появлялись вновь, хотя пациенты не получали азитромицин. Такие больные нуждаются в более длительном наблюдении и симптоматическом лечении. Связь между подобными нежелательными явлениями и длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей с последующим воздействием антигена не установлена.
При появлении любых признаков аллергической реакции больным надлежит срочно обратиться к врачу. В случае развития аллергической реакции надлежит назначить адекватную терапию. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматического лечения вероятно возобновление симптомов аллергии.
При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому при появлении диареи после назначения антибактериальных средств надлежит учитывать способность такого заболевания.
Лечение антибактериальными лекарствами приводит к изменению правильной микрофлоры толстой кишки и может вызвать избыточный рост клостридий. Исследования свидетельствуют о том, что первичной причиной "колита, ассоциирующегося с антибиотиками", считается токсин Clostridium difficile. Если установлен диагноз псевдомембранозного колита, нужно принять соответствующие меры. В легких случаях зачастую достаточно отменить антибактериальный препарат.
В средне-тяжелых и тяжелых случаях показано введение жидкости и электролитов, белков и назначение антибактериальных средств, эффективных при колите, вызванном Clostridium difficile. Если в течение 5 мин после приема лекарства у больного развивается рвота, врачу надлежит рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, так как всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин после его приема недостаточно, поэтому врачу надлежит оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более 60 мин после приема лекарства у пациентов с правильной моторикой желудка, прием второй дозировки лекарства Зетамакс ретард или другого антибиотика не требуется. Суспензия Зетамакс ретард содержит 148 мг натрия.
При передозировке возможно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.
В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с лекарствами, которые могли бы применяться одновременно с ним. Эффекты азитромицина на фармакокинетику других препаратов приведены в табл. 3, а эффекты других препаратов на фармакокинетику азитромицина – в табл. 4. Использование азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало незначительное воздействие на фармакокинетику препаратов. Хотя взаимодействие лекарства Зетамакс ретард с иными лекарствами не изучалось, возможно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при использовании лекарства Зетамакс ретард и других форм азитромицина сопоставимы.
В связи с этим коррекция доз препаратов при их одновременном использовании с препаратом Зетамакс ретард не предлогается. Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое воздействие на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение Cmax и AUC азитромицина. Подобные результаты возможно ожидать и при использовании лекарства Зетамакс ретард. Хотя коррекция доз лекарства Зетамакс ретард при его одновременном использовании с лекарствами, перечисленными в табл. 4, не предлогается, несмотря на то, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как повышение активности печеночных ферментов и нарушение слуха. Азитромицин не оказывал влияния на изменение протромбинового времени при однократном приеме варфарина.
Несмотря на то, при одновременном использовании азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать протромбиновое время. Одновременное использование макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта. В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое воздействие на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (внутривенно и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное использование эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое воздействие на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных препаратов при их одновременном использовании с азитромицином не требуется.
В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже лекарственных средств с азитромицином не установлено, но специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Несмотря на то, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном использовании с иными макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже лекарственных средств предлогается тщательное наблюдение заболевших:
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.Срок годности - 2 года. Готовую суспензию надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С, не замораживать. Готовую суспензию надлежит использовать в течение12 ч.