Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с отпечатанной идентификационной надписью "LILLY 4112" на одной стороне.
1 таб. оланзапин 2.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), смесь белого красителя YS-1-18027-A, воск карнаубский (для полировки), чернила голубые пищевые (для нанесения идентификационной надписи).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с отпечатанной идентификационной надписью "LILLY 4115" на одной стороне. 1 таб. оланзапин 5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), смесь белого красителя YS-1-18027-A, воск карнаубский (для полировки), чернила голубые пищевые (для нанесения идентификационной надписи).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с отпечатанной идентификационной надписью "LILLY 4116" на одной стороне. 1 таб. оланзапин 7.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), смесь белого красителя YS-1-18027-A, воск карнаубский (для полировки), чернила голубые пищевые (для нанесения идентификационной надписи).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с отпечатанной идентификационной надписью "LILLY 4117" на одной стороне. 1 таб. оланзапин 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), смесь белого красителя YS-1-18027-A, воск карнаубский (для полировки), чернила голубые пищевые (для нанесения идентификационной надписи).
Клинико-фармакологическая группа: Антипсихотический препарат (нейролептик).
Фармакологическое воздействие
Антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5НТ2A/C-, 5НТ3-, 5НТ6-рецепторам, допаминовым D1-, D2-, D3-, D4-, D5-рецепторам, мускариновым м1-5-холинорецепторам, адренергическим α1-рецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым 5НТ-рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к серотониновым 5НТ2-рецепторам по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами.
По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно понижает возбудимость мезолимбических допаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин понижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозировки, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное воздействие на моторную функцию).
В отличие от других антипсихотиков (нейролептиков) оланзапин усиливает противотревожный результат при проведении анксиолитического теста. В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2900 заболевших шизофренией показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.
Всасывание
После приема внутрь оланзапин нормально абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозировки (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.
Распределение
При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, как правило с альбумином и с α1-кислотным гликопротеином, составляет около 93%.
Метаболизм
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом считается 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают существенно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность лекарства обусловлена исходным веществом - оланзапином. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение
У здоровых добровольцев после приема внутрь T1/2 оланзапина составляет 33 ч (21 - 54 ч для 5-95%), а средний клиренс в плазме - 26 л/ч (12 - 47 л/ч для 5-95%). Около 57% меченного радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, как правило в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Но степень изменений T1/2 и клиренса под действием каждого из указанных факторов существенно уступает степени индивидуальных различий этих показателей. Убедительных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с правильной функцией почек, не установлено. У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.
В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был полезен при лечении маниакальной фазы. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством.
При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная дозировка лекарства составляет 10 мг 1 раз/сут. Зипрексу возможно принимать независимо от приема пищи. Терапевтические дозировки колеблются в диапазоне 5-20 мг/сут. Суточную дозу нужно подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозировки свыше стандартной, составляющей 10 мг/сут, предлогается проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.
При острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная дозировка лекарства составляет 15 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозировки оланзапина колеблются в диапазоне 5-20 мг/сут. Суточную дозу нужно подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозировки свыше стандартной, составляющей 15 мг/сут, предлогается проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу надлежит постепенно, с интервалами минимум 24 ч.
Пациентам приклонного возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат прописывают в начальной дозе 5 мг/сут. Уменьшение начальной дозировки предлогается для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых вероятно замедление метаболизма оланзапина.
Побочное воздействие
Очень часто (≥10%): сонливость, увеличение массы тела. У 34% заболевших наблюдалось увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало ВГН и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (т.е. гинекомастия, галакторея, увеличение молочных желез), отмечались редко. У большинства заболевших нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.
Другим очень частым (≥10%) побочным эффектом, связанным с применением оланзапина в клинических испытаниях у заболевших с деменцией альцгеймеровского типа, были нарушения походки. Часто (<10% и ≥1%): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры. Изредка наблюдалось транзиторное, асимптоматическое увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ); в единичных случаях - повышение уровня глюкозы в плазме крови до ≥200 мг/дл (подозрение на диабет), а также ≥160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у пациентов с исходным уровнем глюкозы ≤140 мг/дл; у некоторых пациентов отмечалась асимптоматическая эозинофилия.
В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде, при лечении различными лекарственными формами оланзапина.
При планируемой или наступившей беременности во время терапии оланзапином пациентам надлежит рекомендовать обратиться к врачу. Из-за ограниченного опыта применения оланзапина при беременности у человека назначение лекарства вероятно только в случаях, когда потенциальная польза терапии для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
При недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат прописывают в начальной дозе 5 мг/сут.
Применение при нарушениях функции почек
При тяжелой почечной недостаточности препарат прописывают в начальной дозе 5 мг/сут.
При использовании любых нейролептиков, включая оланзапин, вероятно развитие злокачественного нейролептического синдрома, потенциально фатального симптомокомплекса. Клинические проявления данного синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин. В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Но надлежит учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии предлогается снижение дозировки или отмена оланзапина.
Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены лекарства.
С особой осторожностью надлежит использовать препарат при увеличении активности АСТ и АЛТ у заболевших с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими лекарствами.
В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и при необходимости - снижение дозировки. Оланзапин надлежит использовать с осторожностью у заболевших с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.
В клинических исследованиях применение оланзапина у заболевших с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств. При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась побочными эффектами, связанными с антихолинергической активностью лекарства. Но клинический опыт применения оланзапина у заболевших с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому предлогается проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.
В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении допамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять воздействие леводопы и агонистов допамина.
Учитывая характер действия лекарства на ЦНС, надлежит с осторожностью использовать оланзапин в комбинации с иными лекарственными лекарствами центрального действия и этанолом.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и работе с механизмами
Пациентам, принимающим оланзапин, надлежит проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.
Симптомы: очень часто (≥10%) - тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная дозировка при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, наибольшая дозировка при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.
Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Искусственно вызывать рвоту не предлогается. Показаны стандартные методики дезинтоксикации (т.е. промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля понижает биодоступность оланзапина при приеме внутрь на 50-60%. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии, сосудистого коллапса и поддержку дыхательной функции. Не надлежит использовать эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, т.к. стимуляция последних может усугубить артериальную гипотензию.
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома P450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у заболевших, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не считается потенциальным ингибитором активности CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются как правило при участии CYP1A2, не меняется.
В клинических испытаниях показано, что однократное введение дозировки оланзапина на фоне терапии следующими лекарствами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19) - не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при использовании оланзапина в сочетании с литием или бипериденом. На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Но прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, в частности седативного действия. Однократный прием алюминий- и магнийсодержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля понижает биодоступность оланзапина на 50-60%.
Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина существенно уступает выраженности индивидуальных различий этих показателей, поэтому зачастую не предлогается изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно. По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека оланзапин обладает крайне небольшим потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.
Препарат надлежит хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности для таблеток - 3 года.