Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб. симвастатин 10 мг -"- 20 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат.
Фармакологическое влияние
Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. В организме симвастатин (активное вещество лекарства Зокор), являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего гидроксикислотного производного. Последнее представляет собой основной метаболит, оказывающий ингибирующее влияние на 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоA) - редуктазу, фермент, катализирующий начальную и ограничивающую скорость стадию биосинтеза холестерина (Хс).
В результате, как было показано в клинических исследованиях, Зокор понижает содержание общего Хс в плазме крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Зокор вызывает понижение содержания в плазме триглицеридов, а также умеренное повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и, таким образом, понижает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП. Активный метаболит симвастатина считается специфическим ингибитором ГМГ-КоA-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоA. Поскольку конверсия ГМГ-КоA в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов.
Кроме того, ГМГ-КоA легко метаболизируется до ацетил-Co-A, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме. Проводились исследования терапевтического воздействия Зокора на первичную гиперхолестеринемию, при которой назначение диеты оказалось недостаточным. Зокор обладает высокой эффективностью в отношении снижения уровня общего холестерина и ЛПНП в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, а также при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина считается фактором риска. Заметный результат достигался в течение 2 недель, максимальный терапевтический результат - в течение 4-6 недель после начала лечения. Результат сохранялся при продолжении лечения.
При прекращении терапии препаратом Зокор общее содержание холестерина возвращалось к исходному уровню до начала лечения. В исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) влияние терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ИБС при исходном общем холестерине 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смерти от ИБС - на 42%, частоту инфарктов миокарда, подтвержденных в больничных условиях - на 37%. Более того, Зокор снижал на 37% риск необходимости проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. В течение 5.5 лет в Великобритании проводилось многоцентровое плацебо-контролируемое обследование (Обследование Защиты Сердца /HPS/).
В исследовании принимали участие 20536 пациентов с ИБС или риском ее развития и уровнем общего холестерина от 3.5 ммоль/л и выше. По результатам исследования установлено, что применение Зокора снижало риск развития инфаркта, инсульта и уменьшало частоту проведения операций по реваскуляризации на 1/3 (после допуска на несоблюдение режима) с сохранением безопасности использования лекарства.
В исследовании также установлено, что эффективность Зокора не зависела от исходного уровня холестерина, возраста и пола пациентов и от одновременного проведения другой терапии.
Всасывание
После приема внутрь симвастатин абсорбируется из ЖКТ и попадает в системный кровоток.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 95%. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после приема внутрь симвастатин с высокой избирательностью накапливается в печени, где его концентрация значительно выше, чем в других тканях.
Метаболизм
Симвастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке человека составляет менее 5% от принятой внутрь дозировки.
Выведение
Симвастатин выводится с желчью.
Ишемическая болезнь сердца; препарат показан пациентам:
Гиперхолестеринемия:
Зачастую начальная дозировка составляет 10 мг 1 раз/сут вечером.
Коррекцию режима дозирования, в случае необходимости, надлежит осуществлять так же, как и при гиперхолестеринемии.
У пациентов, получающих циклоспорин, фибраты, никотиновую кислоту совместно с Зокором, наибольшая рекомендуемая дозировка составляет 10 мг/сут. Поскольку Зокор выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозировки у заболевших с умеренно выраженными нарушениями функции почек.
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) надлежит тщательно оценить целесообразность назначения лекарства в дозе, превышающей 10 мг/сут. Если такая дозировка считается необходимой, надлежит назначать ее с осторожностью.
Побочное влияние
Во время исследований, проводившихся в среднем в течение 5.4 лет, безопасность и переносимость лекарства в группах пациентов, получавших Зокор (n=2221) по 20-40 мг/сут и плацебо (n=2223) были сопоставимы.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция. Прочие: астения (0.5-0.9%), миалгии, анемия, рабдомиолиз, повышение КФК; в нечастых случаях - миопатия. Зокор в целом нормально переносится; преимущественно отмечались слабовыраженные и преходящие побочные эффекты. Менее 2% заболевших выбыло из контролируемых клинических исследований в связи с развитием побочных эффектов.
Отмена гиполипидемических средств при беременности не должна оказывать существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Кроме того, холестерин и другие продукты его биосинтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран.
В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы, такие как Зокор, тормозят синтез холестерина и, вероятно, других продуктов его биосинтеза, препарат может оказать неблагоприятное влияние на плод при назначении его беременным женщинам. Есть несколько сообщений о врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали при беременности ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы. Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют.
При необходимости назначения Зокора женщине в период лактации надлежит учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и есть угроза развития тяжелых неблагоприятных реакций, поэтому кормление грудью не предлогается. Женщины детородного возраста , принимающие Зокор, должны избегать зачатия. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат надлежит отменить, а сама женщина должна быть предупреждена о вероятной опасности для плода.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при заболеваниях печени (в активной фазе); при стойком повышении активности трансаминаз неясной этиологии.
Применение при нарушениях функции почек
Поскольку Зокор выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозировки у заболевших с умеренно выраженными нарушениями функции почек.
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) надлежит тщательно оценить целесообразность назначения лекарства в дозе, превышающей 10 мг/сут. Если такая дозировка считается необходимой, надлежит назначать ее с осторожностью.
До начала и во время всего курса терапии Зокором больной должен находиться на гипохолестериновой диете. Зокор надлежит назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Во время терапии Зокором вероятно развитие транзиторного умеренного (менее, чем в 3 раза) повышения активности трансаминаз, протекающего бессимптомно и не требующего отмены лекарства. Наблюдающееся в период приема Зокора выраженное и устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза) при прекращении лечения зачастую возвращалось к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Некоторые из пациентов, у которых наблюдалось повышение активности трансаминаз, перед началом лечения Зокором имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотребляли алкоголем. Наличие миопатии надлежит заподозрить у любого больного с диффузными миалгиями, повышенной мышечной чувствительностью и/или выраженным повышением активности КФК (превышающее в 10 раз верхнюю границу нормы). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о проявлении мышечных болей, слабости или повышенной чувствительности мышц. Если отмечается значительное увеличение уровня КФК, или диагностируется или подозревается миопатия, лечение Зокором надлежит прекратить.
Известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы повышается при одновременном назначении иммунодепрессивной терапии, включая циклоспорины, а также при сопутствующем лечении производными фиброевой кислоты или гиполипидемическими дозами никотиновой кислоты. Имеются единичные сообщения о развитии тяжелого рабдомиолиза с вторичной острой почечной недостаточностью. Таким образом, нужно уделять особое внимание риску и преимуществам совместного назначения симвастатина и иммунодепрессивных препаратов, симвастатина и фибратов, симвастатина и гиполипидемических доз никотиновой кислоты.
Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы и противогрибковые средства, являющиеся производными азола, подавляют образование холестерина на различных этапах его биосинтеза. При необходимости сочетанного применения циклоспорина, противогрибковых препаратов для системного применения и Зокора надлежит прекратить на этот период терапию симвастатином. При одновременном использовании Зокора и противогрибковых препаратов производных азола надлежит тщательно наблюдать за состоянием заболевших (вероятно развитие слабости, повышение КФК).
Лечение ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы должно быть прервано или прекращено у любого больного с острым, тяжелым состоянием или с подозрением на наличие миопатии или имеющего другой фактор риска, который предрасполагает к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза. Данные современных долговременных клинических испытаний не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии, а также достаточно часто в начальный период лечения Зокором для исключения существенных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение надлежит проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.
У пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших Зокор в ходе контролируемых клинических испытаний, эффективность лекарства оказалась такой же, как и в популяции в целом, при этом не наблюдалось достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов.
У заболевших гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых наблюдается полное отсутствие ЛПНП-рецепторов, лечение Зокором, преимущественно, не дает желаемого клинического результата. Зокор обладает умеренным эффектом в отношении снижения уровня триглицеридов и не показан в тех случаях, когда гипертриглицеридемия имеет первостепенное значение (в частности, при I, IV и V типах гиперлипидемии). Зокор полезен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
Контроль лабораторных показателей
Перед началом лечения всем больным предлогается проводить обследование функции печени, которое надлежит периодически (в частности, раз в полгода) повторять в ходе 1 года лечения или в течение 1 года после последнего повышения дозировки.
Пациентам, у которых суточная дозировка составляет 80 мг, надлежит проводить обследование 1 раз в 3 мес. Особое внимание надлежит уделять пациентам с повышенной активностью трансаминаз. Этим пациентам обследование нужно в ближайшее время повторить и в последующем проводить его более часто.
В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при превышении в 3 раза верхней границы нормы, и имеет устойчивый характер, препарат надлежит отменить.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения лекарства в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуют назначать препарат детям.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки; ни у одного из пациентов не выявлено каких-либо специфических симптомов, последствий не наблюдалось. Наибольшая принятая дозировка - 450 мг. Лечение: проводят симптоматическую терапию.
При одновременном использовании с непрямыми антикоагулянтами Зокор умеренно потенцирует влияние последних. При одновременном использовании Зокора с цитостатиками, итраконазолом, фибратами, высокими дозами никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.
Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°C; избегать временного воздействия температур выше 50°C.