Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения желтого цвета. 1 фл. оланзапин 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, винная кислота.
Клинико-фармакологическая группа: Антипсихотический препарат (нейролептик).
Фармакологическое воздействие
Антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5НТ2A/C-, 5НТ3-, 5НТ6-рецепторам, допаминовым D1-, D2-, D3-, D4-, D5-рецепторам, мускариновым М1-5-рецепторам, адренергическим α1-рецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым 5НТ-рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к серотониновым 5НТ2-рецепторам по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами.
По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических допаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин уменьшает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозировки, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное воздействие на моторную функцию).
В отличие от других антипсихотиков (нейролептиков) оланзапин усиливает противотревожный результат при проведении анксиолитического теста. В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2900 заболевших шизофренией показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.
Всасывание
После в/м введения Cmax в плазме достигается через 15-45 мин. Cmax при в/м введении 5 мг оланзапина в 5 раз выше концентрации, достигаемой при приеме внутрь эквивалентной дозировки. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейна.
Метаболизм
Метаболические характеристики при в/м введении количественно и качественно аналогичны метаболическим характеристикам оланзапина после приема внутрь.
Выведение
T1/2 при в/м введении аналогичен T1/2, наблюдаемому после приема внутрь.
Препарат запрещено вводить в/в или п/к. При ажитации при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве рекомендованная дозировка составляет 10 мг однократно в/м. В зависимости от клинического состояния больного вторую инъекцию в дозе до 10 мг возможно вводить не раньше чем через 2 ч после первой, и третью инъекцию в дозе до 10 мг - не раньше чем через 4 ч после второй инъекции. Безопасность общей суточной дозировки более 30 мг в клинических испытаниях не оценивалась. Если имеются показания для продолжения лечения оланзапином, надлежит прекратить в/м введение лекарства и назначить оланзапин для приема внутрь в дозе 5-20 мг. При ажитации при деменции рекомендованная дозировка составляет 2.5 мг однократно в/м. В зависимости от клинического состояния больного вторую инъекцию в дозе до 5 мг вводят не раньше чем через 2 ч после первой инъекции.
Безопасность общей суточной дозировки более 12.5 мг для данной категории заболевших в клинических испытаниях не оценивалась. Пациентам приклонного возраста и больным с иными клиническими факторами риска препарат прописывают в дозе 2.5-5 мг, при деменции - в дозе 2.5 мг.
Правила приготовления раствора
Содержимое флакона надлежит растворить в 2.1 мл стерильной воды для инъекций. Приготовленный раствор должен быть прозрачным, желтого цвета. До введения нужно проконтролировать раствор на наличие механических примесей, если раствор и контейнер позволяют это сделать. Приготовленный раствор надлежит использовать в течение 1 ч после приготовления. Неиспользованный остаток раствора надлежит вылить. Несовместимость при разведении Оланзапин для инъекций нужно растворять только стерильной водой для инъекций.
Оланзапин для инъекций не надлежит смешивать в одном шприце с диазепамом, т.к. происходит преципитация при смешивании этих препаратов. Раствор лоразепама не надлежит использовать для растворения оланзапина для инъекций, т.к. эта комбинация удлиняет время растворения. Оланзапин для инъекций не надлежит смешивать в одном шприце с галоперидолом, т.к. получающееся низкое рН раствора ослабляет воздействие оланзапина со временем.
Побочное воздействие
Очень часто (≥10%): сонливость, увеличение массы тела. У 34% заболевших наблюдалось увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало ВГН и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (т.е. гинекомастия, галакторея, увеличение молочных желез), отмечались редко.
У большинства заболевших нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина. Другим очень частым (≥10%) побочным эффектом, связанным с применением оланзапина в клинических испытаниях у заболевших с деменцией альцгеймеровского типа, были нарушения походки.
Часто (<10% и ≥1%): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры. Изредка наблюдалось транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ); в единичных случаях - повышение уровня глюкозы в плазме крови до ≥200 мг/дл (подозрение на диабет), а также ≥160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у пациентов с исходным уровнем глюкозы ≤ 140 мг/дл, триглицеридемия; у некоторых пациентов отмечалась асимптоматическая эозинофилия. В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде, при лечении различными лекарственными формами оланзапина.
В случае наступления или планирования беременности во время терапии оланзапином пациенткам надлежит рекомендовать обратиться к врачу. Из-за ограниченного применения оланзапина при беременности у людей препарат надлежит назначать при беременности только в случаях, если потенциальная польза терапии для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Во время терапии оланзапином надлежит прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
На ранних этапах терапии прием лекарства сопровождался транзиторным, асимптоматическим повышением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ). Особая осторожность необходима при увеличении уровней АСТ и/или АЛТ у заболевших с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих потенциально гепатотоксические препараты. В случае увеличения уровней АСТ и/или АЛТ во время применения лекарства требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозировки.
При лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин, может развиваться злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - потенциально фатальный симптомокомплекс. Клинические проявления ЗНС включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение).
Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов ЗНС требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин. В сравнительных исследованиях продолжительностью более 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем при применении галоперидола. Но надлежит учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии предлогается снижение дозировки или отмена оланзапина.
Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены лекарства. В отдельных случаях прием оланзапина, преимущественно на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим повышением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ). Особая осторожность необходима при увеличении уровней АСТ и/или АЛТ у заболевших с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих потенциально гепатотоксические препараты.
В случае увеличения уровней АСТ и/или АЛТ во время применения лекарства требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозировки. Препарат надлежит использовать с осторожностью у заболевших с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.
Надлежит проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, пациентам с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе, пациентам с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе, пациентам с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у заболевших с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Но клинический опыт применения оланзапина у заболевших с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому предлогается проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.
В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении допамина и, как и другие антипсихотические средства (нейролептики), теоретически может подавлять воздействие леводопы и агонистов допамина. С учетом основного действия на ЦНС надлежит соблюдать осторожность при применении лекарства в сочетании с иными лекарственными лекарствами центрального действия и алкоголем.
Применение в педиатрии
Оланзапин для в/м инъекций у пациентов в возрасте до 18 лет не изучался.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку оланзапин может вызывать сонливость, пациентам, принимающим оланзапин, надлежит соблюдать осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль.
Симптомы: очень часто (≥10%) - тахикардия, возбуждение, агрессивность, расстройство артикуляции, экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Также отмечались делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, аритмии сердца (<2% случаев), остановка сердца и дыхания. Минимальная дозировка при передозировке с летальным исходом составила 450 мг, наибольшая дозировка при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1.5 г.
Лечение: специфического антидота нет. Показана симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием и контролем функций жизненно важных органов (лечение артериальной гипотонии, циркуляторного коллапса, поддержка дыхательной функции). Не надлежит использовать эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, т.к. стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.
Метаболизм оланзапина может изменяться под влиянием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома P450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у заболевших, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не считается потенциальным ингибитором активности CYP1A2, поэтому при приеме лекарства фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP1A2, не изменяется.
В клинических испытаниях показано, что однократное введение дозировки оланзапина на фоне терапии следующими лекарствами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A4, CYP1А2), варфарином (CYP2С19), теофиллином (CYP1А2), диазепамом (CYP3А4, CYP2С19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или бипериденом. На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Но прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, в частности седативного действия.
Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора существенно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому зачастую не предлогается изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С; не замораживать. Срок годности - 2 года. Приготовленный раствор надлежит использовать в течение 1 ч после разведения.