Таблетки диспергируемые желтого цвета, круглые. 1 таб. оланзапин 5 мг -"- 10 мг -"- 15 мг -"- 20 мг. Вспомогательные вещества: желатин, маннитол, аспартам, натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат.
Клинико-фармакологическая группа: Антипсихотический препарат (нейролептик).
Фармакологическое воздействие
Антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1-5; α1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами.
По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, и в тоже время оказывает незначительное воздействие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций.
Оланзапин уменьшает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозировки, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное воздействие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный результат при проведении "анксиолитического" теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.
Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с той же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина возможно использовать вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой.
Всасывание
После приема внутрь оланзапин нормально всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 5-8 ч. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.
Распределение
При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и с кислым α1-гликопротеином.
Метаболизм
Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом считается 10-N -глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладали существенно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность лекарства обусловлена неизмененным веществом - оланзапином, обладающим возможностью проникать через ГЭБ. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение
У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21-54 ч для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, преимущественно в виде неактивных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Но степень изменений T1/2 и клиренса под действием каждого из указанных факторов существенно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Убедительных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с правильной функцией почек, не установлено. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Шизофрения:
Биполярное аффективное расстройство:
Лечение депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством (в комбинации с флуоксетином).
Диспергируемые таблетки оланзапииа быстро растворяются в слюне, и легко проглатываются. Вынуть таблетку изо рта нерастворенной затруднительно. Из-за хрупкости таблетку надлежит принимать сразу после извлечения из блистера. Кроме того, непосредственно перед приемом таблетку возможно растворить в стакане воды или другой жидкости (апельсиновый сок, яблочный сок, молоко или кофе). Оланзапин возможно принимать независимо от приема пищи, т.к. пища не влияет на всасывание лекарства. Суточную дозу нужно подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния больного.
Для лечения шизофрении и сходные психотических расстройствах рекомендуемая начальная дозировка оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозировки оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг/сут. Увеличение дозировки более стандартной суточной дозировки 10 мг предлогается проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Для лечения острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная дозировка оланзапина составляет 15 мг 1 раз/сут в роли монотерапии или 10 мг 1 раз/сут в комбинации с литием или вальпроатом.
Оланзапин возможно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на всасываемость лекарства. Терапевтические дозировки оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сут. Увеличение дозировки свыше стандартной суточной дозировки 15 мг предлогается проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу надлежит постепенно, с интервалами минимум 24 ч. Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения острой мании, нужно продолжить поддерживающую терапию в той же дозе.
У пациентов в состоянии ремиссии рекомендуемая начальная дозировка оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. В дальнейшем суточную дозу нужно подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг/сут. Оланзапин в комбинации с флуоксетином надлежит назначать 1 раз/сут, независимо от приема пищи.
Преимущественно, начальная дозировка составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости разрешается изменение доз как оланзапина, так и флуоксетина. Для пациентов приклонного возраста или пациентов с иными клиническими факторами риска, включая почечную недостаточность тяжелой степени или печеночную недостаточность средней степени тяжести предлогается уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут. Для пациентов с комбинацией факторов, при наличии которых вероятно замедление матаболизма оланзапина (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапина также может быть рекомендовано уменьшение начальной дозировки оланзапина. Данные исследований оланзапина при терапии у детей и подростков в возрасте до 18 лет ограничены.
Побочное воздействие
Очень часто: ≥10% - сонливость, увеличение массы тела; 34% - увеличение концентрации пролактина в плазме, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало ВГН и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (т.е. гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез), отмечалось редко. У большинства заболевших нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.
Часто: < 10% и ≥1% - головокружение, астения, акатизия, увеличение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту и запоры. В клинических исследованиях (n=107) в 1.9% случаев отмечались уровни триглицеридов в 2 раза и более превышающие ВГН, случаев превышения ВГН > 3 раза не наблюдалось. Редко: транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови.
В единичных случаях: повышение уровня глюкозы в плазме крови до ≥ 200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), а также от ≥160 мг/дл, но до < 200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у заболевших с исходным уровнем глюкозы ≤140 мг/дл. В отдельных случаях: асимптоматическая эозинофилия. Нежелательные эффекты в специальных группах заболевших.
У пациентов с психозом, связанным с деменцией, очень часто (≥10%) наблюдалось нарушение походки и падения.
У пациентов приклонного возраста с психозом, связанным с деменцией, часто (< 10% и ≥1%) - недержание мочи и пневмония. У пациентов с психозом, индуцированным приемом лекарства (агониста допамина) при болезни Паркинсона, очень часто (≥ 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, отмечались усиление симптомов паркинсонизма, галлюцинации.
У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, очень часто (≥10%) наблюдались увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор; часто (< 10% и ≥1%) - расстройство речи. В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.
Недостаточно клинического опыта применения оланзапина при беременности, поэтому назначение лекарства вероятно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери существенно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им нужно сообщить об этом своему лечащему врачу.
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя дозировка (мг/кг), получаемая ребенком при достижении Css у матери, составляла 1.8% дозировки (мг/кг) матери. При необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание предлогается прекратить.
Использование при нарушениях функции печени
Для пациентов печеночной недостаточностью средней степени тяжести предлогается уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут.
Использование при нарушениях функции почек
Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени предлогается уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут. Особые указания Злокачественный нейролептический синдром (потенциально фатальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин, но, к настоящему времени нет данных, подтверждающих достоверную связь приема оланзапина с развитием данного состояния.
Клинические проявления ЗНС включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов ЗНС требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин. В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем использование типичных и иных атипичных антипсихотиков.
Но надлежит учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии предлогается коррекция дозировки нейролептика.
Надлежит учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздней дискинезии могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Эффективность оланзапина у пациентов приклонного возраста с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5% против 1.5 % соответственно).
Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное использование с бензодиазепинами или наличие патологии легких (в частности, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте появления церебро-васкулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при в/м инъекциях. В отдельных случаях прием оланзапина, преимущественно на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим увеличением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита.
Особая предосторожность необходима при увеличении уровней АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с печеночной недостаточностью, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими лекарствами.
В случае увеличения уровней АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозировки. Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией.
Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов очень редко отмечались случаи гипергликемии, сахарного диабета, обострения раньше существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими лекарствами и этими состояниями. Предлогается тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и заболевших с факторами риска развития сахарного диабета. Оланзапин надлежит использовать с осторожностью у заболевших с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.
У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко. Цереброваскулярные нежелательные реакции (в частности инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота церебро-васкулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3% против 0.4% соответственно).
Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных реакций (в частности, отмечавшийся раньше случай цереброваскулярной нежелательной реакции или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными реакциями. Оланзапин не показан для лечения заболевших с психозом, связанным с деменцией.
Как и при применении других нейролептиков, надлежит проявлять осторожность при терапии оланзапином следующих групп пациентов: - пациенты с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; - пациенты с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; - пациенты с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; - пациенты с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях использование оланзапина у заболевших с клозапин-зависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Но клинический опыт применения оланзапина у заболевших с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому предлогается проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями. С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, надлежит соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с иными лекарственными лекарствами центрального действия, а также с алкоголем.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, принимающим оланзапин, надлежит проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автотранспорт, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.
Симптомы: очень часто (≥10%) - тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые симптомы - судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, аритмии сердца (< 2% случаев передозировки), остановка сердца и дыхания. Минимальная дозировка при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, наибольшая дозировка при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1.5 г.
Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Не предлогается провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Показано проведение симптоматической терапии в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не надлежит использовать эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-дренорецепторов, т.к. стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у заболевших, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не считается потенциальным ингибитором активности CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, преимущественно метаболизируемых при участии CYP1A2 не изменяется.
В клинических исследованиях показано, что однократное введение дозировки оланзапина на фоне терапии следующими лекарствами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или биперидином. На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось.
Но прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, в частности, седативного действия. Однократные дозировки алюминий- или магнийсодержащего антацида или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Совместное назначение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора существенно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому зачастую не предлогается изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
Флувоксамин, ингибитор CYP1А2, уменьшает клиренс оланзапина. Результатом этого считается среднее увеличение Смах оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина 52% и 108% соответственно. Малые дозировки оланзапина нужно назначать больным, которые совместно получают лечение флувоксамином. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении допамина и, как и другие антипсихотики (нейролептики), теоретически может подавлять воздействие леводопы и агонистов допамина.
Всасывание оланзапина не зависит от приема пищи. По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°C. Срок годности - 2 года.